Cette série met en scène une équipe médicale d'un hôpital fictif de Seattle : le Seattle Grace Hospital. Le titre fait référence à Meredith Grey, interne en médecine, qui a un lien plus ou moins direct avec tous les personnages principaux. Le titre est également un jeu de mots à partir du titre d'un traité d'anatomie populaire chez les étudiants en médecine américains et britanniques, intitulé Gray's Anatomy.
La série commence lorsque Meredith est une interne de première année en chirurgie au Seattle Grace Hospital. Elle va devoir travailler sept années si elle veut réussir sa spécialité. Tout comme ses camarades internes de première année, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley et Alex Karev, elle était encore une étudiante il y a très peu de temps. Aujourd'hui, ils sont tous médecins, dans un métier où l'apprentissage peut mener les patients à la vie comme à la mort, au meilleur comme au pire. La mère de Mérédith est atteinte de la maladie d'Alzheimer, elle était une chirurgienne très renommée du Seattle Grace. Ajoutez à cela la complexité et les hauts et les bas des vies personnelles des internes, leur quotidien n'est pas de tout repos... Mais très vite, ils prennent leurs marques et tissent de forts liens d'amitié et sont là pour s'entraider les uns les autres...
Ils sont aidés dans leur tâche par leur supérieure hiérarchique directe, la résidente Miranda Bailey, surnommée « la nazie » (« le tyran » dans la version française) mais aussi par les chirurgiens titulaires, généralement chefs de service : le chef de service de chirurgie, le Docteur Richard Webber, le chef de cardiologie, le Docteur Preston Burke et le chef de neurochirurgie, le Docteur Derek Shepherd, alias "Docteur Mamour".
